Etwa 10 km östlich der heutigen Innenstadt lag, am damaligen Lauf des Mississippi, die größte Stadt des vorkolumbianischen Nordamerika: die wohl im 7. Jahrhundert gegründete Stadt Cahokia, ein Zentrum der Mississippi-Kultur, erreichte im 12. Jahrhundert eine Einwohnerzahl, für die die Schätzungen von etwa 8.000 bis hin zu 40.000 reichen. Damit war Cahokia die größte jemals errichtete Stadt nördlich des heutigen Mexiko, erst um 1800 erreichte Philadelphia eine solche Einwohnerzahl. Die Stadt war berühmt für ihre Erdpyramiden (mounds), ähnlich denen der mittelamerikanischen Hochkulturen; die größte erhaltene, Monk's Mound hat größere Seitenlängen als die Pyramiden von Gizeh. Die Stadt wurde um 1400 aus unbekannten Gründen von ihren Bewohnern aufgegeben. Als die ersten Europäer das Gebiet im 17. Jahrhundert erreichten, fanden sie den Siedlungsplatz verlassen vor. Das Gelände von Cahokia gehört seit 1982 zum UNESCO-Welterbe.